Крупнейшее клиническое исследование Т-клеток в солидных опухолях дало новый этап в прецизионной иммунотерапии

Завершилось крупнейшее в истории клиническое исследование Т-клеточной терапии солидных опухолей, ознаменовав новую эру прецизионной Т-клеточной терапии. Многонациональное исследование VANCE фазы III, проводимое под руководством сингапурского клинициста-ученого, демонстрирует, что Сингапур обладает опытом и возможностями для проведения масштабного глобального исследования клеточной терапии. Результаты были опубликованы в журнале с высоким импакт-фактором Annals on Oncology (JIF: 56.7) в октябре 2024 г.

«Планирование, организация и проведение исследования VANCE, включая крупномасштабное производство, хранение, отправку и доставку высококачественных Т-клеток в качестве лечения к постелям пациентов по всему миру, — это монументальная задача и достижение. Это свидетельствует об опыте различных дисциплин и учреждений, демонстрируя способность Сингапура проводить сложнейшую клеточную терапию на самом высоком уровне», — сказал руководитель исследования VANCE и первый автор исследования профессор То Хан Чонг, старший консультант отделения медицинской онкологии и заместитель генерального директора (стратегическое партнерство) Национального онкологического центра Сингапура (NCCS).

«Это международное исследование Т-клеточной терапии, проводимое сингапурскими биотехнологами и Национальным онкологическим центром Сингапура, представляет собой важную веху. Доставка высококачественных Т-клеток в больших масштабах была основным препятствием для расширения применения этих методов лечения. Достижение этой цели, когда Т-клеточная терапия была в зачаточном состоянии, делает это достижение под руководством Сингапура еще более похвальным», — сказала профессор Клиона Руни из Медицинского колледжа Бейлора, Хьюстон, Техас, и один из пионеров Т-клеточной терапии.

Что такое Т-клеточная терапия?

Терапия Т-клетками — это тип иммунотерапии, которая использует иммунные клетки организма для борьбы с раком. Она разрабатывается путем извлечения распознающих рак Т-клеток из собственной крови человека или другого человека, выращивания или генетической модификации их в лаборатории, а затем повторного введения их в организм для борьбы с раковыми клетками. Наиболее известным типом терапии Т-клетками является терапия CAR-T-клетками, которая была одобрена для использования Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) с 2017 года для лечения рака крови, такого как острый лейкоз, лимфома и множественная миелома.

Профессор Тох и его команда в Лаборатории клеточной терапии и вакцины от рака в NCCS уже более 20 лет ведут исследования по разработке новых способов лечения эндемичных для Азии видов рака. Носоглоточная карцинома (НПК) — распространенный вид рака у мужчин в Сингапуре и Южном Китае с заболеваемостью 8,9 на 100 000 мужчин и 25 на 100 000 мужчин соответственно. В настоящее время основным методом лечения раннего и местно-распространенного НПК является радиотерапия и химиолучевая терапия, но как только НПК распространяется за пределы исходного места, лечение в значительной степени не приводит к излечению, а медиана выживаемости в настоящее время составляет от 21 до 29 месяцев.

Были предприняты попытки найти более эффективные методы лечения прогрессирующего NPC. NPC тесно связан с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), что делает NPC хорошим кандидатом для лечения с помощью иммунотерапии, нацеленной на ВЭБ. Небольшие исследования показали, что терапия цитотоксическими Т-клетками, специфичными к ВЭБ (EBV-CTL), тип терапии Т-клетками, дает клинические ответы и клинический эффект у пациентов с NPC.

В период с 2008 по 2011 год команда профессора Тоха разработала концепцию и провела клиническое исследование II фазы с одной группой пациентов с рецидивирующим или метастатическим некротическим раком печени в NCCS с 35 пациентами с запущенной стадией 4 некротического рака печени. Им было проведено 6 циклов терапии EBV-CTL после комбинированной химиотерапии на основе платины, и результаты показали, что добавление терапии Т-клетками после химиотерапии первой линии дало многообещающие клинические преимущества по сравнению с историческими испытаниями с субъектами, которые получали только химиотерапию. В этом исследовании медиана выживаемости составила 29,9 месяцев по сравнению с медианой выживаемости тогда, которая обычно составляла 11–12 месяцев. Один пациент, у которого было достигнуто полное избавление от некротического некротического рака печени, прожил почти 10 лет.

После многообещающего испытания NCCS фазы II терапии EBV-CTL для NPC, было запущено испытание VANCE, глобальное, многоцентровое, рандомизированное, открытое клиническое испытание фазы III терапии Т-клеток, с профессором То в качестве общего координирующего главного исследователя. Сотрудниками были международные медицинские учреждения, такие как больница Tan Tock Seng (TTSH), медицинский центр Universiti Malaya, мемориальная больница King Chulalongkorn, больница Национального университета Тайваня, медицинская школа Стэнфорда, медицинская школа UCSF, больница общего профиля Массачусетса и медицинский колледж Бейлора.

В период с июля 2014 года по январь 2020 года в 23 исследовательских центрах в Сингапуре, Малайзии, Таиланде, Тайване и США было включено в исследование в общей сложности 330 пациентов. Участники были случайным образом разделены на две группы: одна получала химиотерапию с последующей терапией EBV-CTL, а другая получала только химиотерапию. Лечение этой группы состояло из двух этапов: 4 цикла химиотерапии (гемцитабин и карбоплатин) и 6 циклов терапии EBV-CTL (в общей сложности более 1 миллиарда прецизионных Т-клеток для каждого пациента), начиная с 2–4 недель после завершения химиотерапии. Группа, получавшая только химиотерапию, прошла 6 циклов химиотерапии.

Результаты испытаний открывают пути совершенствования терапии Т-клеток

Из 330 пациентов, принимавших участие в исследовании VANCE, 154 пациента завершили исследование. Медианная общая выживаемость участников исследования составила 25 месяцев для группы химиотерапии и терапии EBV-CTL и 24,9 месяца в группе только химиотерапии. Результаты показали, что химиотерапия и терапия EBV-CTL были безопасны для использования, но не было никакого общего улучшения выживаемости для всей когорты пациентов. Примечательно, что в анализе подгруппы пациентов, включенных в объединенные центры США, Сингапура и Тайваня, у пациентов в группе химиотерапии и терапии EBV-CTL была лучшая выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость по сравнению с группой только химиотерапии.

Это указывает на возможность усовершенствовать подход для получения положительных результатов. Следующими шагами для команды будет выявление биомаркеров в характеристиках пациентов, включая их собственную иммунную систему, и биомаркеров в продукте терапии EBV CTL для улучшения результатов за счет улучшения дизайна клеточной терапии.

«Т-клеточная терапия не стандартизирована, а персонализирована и называется «живой терапией», поскольку она включает в себя живые Т-клетки организма, которые растут и расширяются в организме, чтобы убивать рак, иногда в течение многих лет. Результаты наших испытаний показывают, что необходимы дополнительные усилия для улучшения того, как разрабатываются и применяются Т-клеточные терапии, чтобы оптимизировать результаты лечения для пациентов, и сейчас мы приступили к этим исследованиям», — сказал профессор Тох.

Новая эра в прецизионной Т-клеточной терапии

«Адаптированная клеточная терапия путем переобучения Т-клеток против вирусных поверхностных белков является эффективным и безопасным лечением. Насколько нам известно, исследование VANCE является крупнейшим завершенным исследованием Т-клеточной терапии при солидных опухолях и вносит значительный вклад в эту область. Польза для пациентов в исследовательской подгруппе в исследовании VANCE требует дальнейшего изучения, а всесторонний анализ исследования II фазы EBV CTL может выявить биомаркеры, которые помогут в этом поиске», — сказал главный исследователь исследования VANCE в TTSH и старший автор исследования, доцент Йенс Самол, старший консультант по медицинской онкологии, TTSH.

В настоящее время предпринимаются усилия по использованию информации, полученной в ходе этого исследования, в дальнейших исследованиях на благо пациентов. Исследовательская группа начала планировать исследования биомаркеров испытания VANCE, направленные на выявление биомаркеров в иммунной системе пациента и в терапии EBV CTL. Комплексный анализ исследования фазы II EBV CTL, проведенного в NCCS, в ходе которого были выявлены биомаркеры, будет представлен на Азиатском конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в Сингапуре с 6 по 8 декабря 2024 года. Эти результаты имеют решающее значение для валидации, которая будет предшествовать исследованиям биомаркеров испытания VANCE.